Os Desafios da Qualidade Biofarmacêutica

Hoje, mais do que nunca, as funções de qualidade na fabricação biofarmacêutica estão sob pressão. E é improvável que essa pressão seja aliviada tão cedo devido a um nível sem precedentes de escrutínio regulatório e político (principalmente da FDA e da EMA dos EUA) combinado com um mercado global repleto de uma infinidade de padrões complexos de qualidade. É um cenário que tem profissionais de qualidade lutando para adotar novas e mais eficientes formas de fabricação, mantendo a conformidade.

Nos próximos Q&A, Nick Beaumont, VP e diretor executivo da Samsung BioLogics, responsável pelo Centro de Garantia da Qualidade da empresa, responde a algumas perguntas importantes relacionadas à qualidade sobre a fabricação biofarmacêutica que você provavelmente achará útil.

1. De acordo com a ICH, as matérias-primas de partida/sourcing (matérias-primas) podem incluir quaisquer materiais adicionados durante a fabricação ou que entrem em contato com a API, incluindo materiais de processo como tampão e mídia, dispositivos de seleção, materiais auxiliares, materiais de embalagem e excipientes. Explique a importância de entender todas as nuances relacionadas à forma como as matérias-primas podem afetar a qualidade do produto.

Na fabricação biofarmacêutica, o processo envolve o crescimento de células vivas em condições ideais. As células podem ser muito sensíveis às mudanças ambientais, mas também à variabilidade de elementos de traço no meio de crescimento ou nas superfícies de contato do produto de filtros, mangueiras de uso único e conexões assépticas. A seleção de mídia de crescimento celular é uma atividade-chave de desenvolvimento usada para identificar os componentes de mídia que fornecem o crescimento ideal das células e o desempenho da viabilidade celular sob o design controlado de experimentos. A variabilidade das matérias-primas pode ocorrer como resultado de mudanças no processo de fabricação do fornecedor ou variabilidade nas matérias-primas utilizadas para a fabricação desses materiais. Mesmo pequenas alterações podem ter uma profunda influência no processo de fabricação biofarmacêutica, bem como no perfil do produto e atributos de qualidade potencialmente críticos (CQA). Maximizar o conhecimento das matérias-primas críticas e seu impacto no processo é primordial para garantir uma substância farmacêutica reprodutível.

É uma situação semelhante quando produtos de uso único são introduzidos em um processo de biomafação. Com uma instalação de aço inoxidável, você controla a qualificação, manutenção preventiva e controles de mudança para garantir que a instalação esteja em estado de controle. Com sistemas de uso único, esse controle mudou muito para o fornecedor e, como tal, a dinâmica de risco passou do controle primário para o secundário. Agora você precisa ter uma compreensão mais profunda da fabricação e controles no fornecedor e seu controle de seus fornecedores. Métodos tradicionais para a gestão da qualidade dos fornecedores podem ter que mudar para atender às expectativas dos inspetores atuais.

Os custos de substâncias biofarmacêuticas são significativos e, em última análise, podem depender completamente do desempenho de um saco ou montagem de US$ 100. As avaliações de risco (FMEA) realizadas sobre o componente no fornecedor devem basear-se no impacto no processo no local de fabricação de substâncias a granel. Por exemplo, um saco tampão tem um perfil de risco muito menor do que o saco de substância de droga final ou o saco de surto em uma operação de enchimento de produtos de drogas. O impacto da matéria particulada, vazamentos ou danos são significativamente diferentes e precisam de uma estratégia baseada em riscos proporcional ao processo de fabricação biofarmacêutica e não baseada no risco do fornecedor de uma reclamação do produto.

2. Que tipos de métodos de teste você usa para verificar a identidade e a qualidade dos materiais utilizados na fabricação biofarmacêutica? Na fabricação biofarmacêutica, um determinado processo provavelmente exigirá uma combinação de matérias-primas farmacopeias e matérias-primas não farmacopeia personalizadas, como mídia específica do cliente. Mesmo para matérias-primas farmacopeias, um processo pode exigir uma especificação mais rigorosa ou testes adicionais devido ao desempenho específico do processo ou requisitos microbianos. Com base na caracterização do processo, as especificações da matéria-prima são estabelecidas e podem mudar através da fase de desenvolvimento com base nas características do material e no desempenho do processo.

3. Durante a fase de desenvolvimento na definição do processo de comercialização, é necessário realizar testes adicionais de qualidade em matérias-primas que atendam às monografias compendial. De que outra forma as matérias-primas afetam uma avaliação de risco e qualidade?

Organizações de fabricação de contratos como a Samsung BioLogics mantêm um Programa de Qualidade de Fornecedor corporativo para garantir que um conjunto de expectativas seja definido no acordo de qualidade com o fornecedor. Ainda assim, pode haver diferenças nos requisitos de matéria-prima entre os locais ou mesmo dentro de um local, pois o processo de fabricação de um produto pode ter seus próprios requisitos específicos. Como tal, diferentes especificações de materiais podem ser aplicadas à mesma matéria-prima. Da mesma forma, o perfil de risco de uma matéria-prima pode variar de acordo com o processo em que é utilizado. Por exemplo, as avaliações de risco devem ser responsáveis pelo uso antes ou depois das etapas de mitigação viral definidas ou explicar as diferenças de especificações entre os próprios compendias.

4. Dê um exemplo de um avanço tecnológico na biomagrafação que superou as normas/monografias de qualidade existentes.

Como CMO, um cliente pode transferir um produto e/ou processo que foi arquivado há 20 a 30 anos. Uma vez aprovados, os clientes relutam em fazer alterações no processo aprovado e arquivado. Como tal, avanços no processamento, melhoria dos componentes e novas metodologias de teste podem não ser aplicados a esses produtos mais antigos. A dificuldade é agravada por arquivamentos globais que muitas vezes tornam a implementação de mudanças (para o positivo) proibitiva devido a requisitos de aprovação que não são harmonizados com requisitos de arquivamento ou cronogramas de aprovação. Nesses casos, um cliente pode ser forçado a operar dois processos ou construir estoque até que o novo processo seja melhorado globalmente. Portanto, não é necessariamente uma incapacidade de acompanhar a rápida introdução dos avanços tecnológicos; são obstáculos regulatórios e riscos de inspeção que impedem a modernização dos produtos. É claro que não é isso que clientes, reguladores ou pacientes querem, mas é uma consequência não intencional do marco regulatório global para biofarmacêuticos.

5. Explique como as revisões de qualidade evoluíram nos últimos anos.

Desde 2015, as autoridades globais de saúde (por exemplo, OMS, PIC/S, MHRA, FDA) emitiram novas orientações sobre governança de dados e integridade de dados. Dois dos aspectos da integridade dos dados estão relacionados à ALCOA (atribuível, legível, contemporâneo, original e preciso) e trilha de e-data/auditoria. O modelo tradicional de revisão de registros em lote envolvia o registro de lote executado sendo concluído à medida que o processo era concluído pelas operadoras. Uma vez terminado, o registro do lote seria revisado pelo supervisor antes de ser entregue ao QA dias depois. Com as novas orientações, os registros de lote baseados em papel são agora considerados híbridos, ou seja, o registro do lote é tanto o registro de papel quanto os dados eletrônicos que estão no equipamento. Portanto, a revisão de registros em lote pela Garantia de Qualidade requer revisão dos dados eletrônicos (dados originais sobre o equipamento) além do registro de papel antes da liberação do lote. Além disso, a revisão da trilha de auditoria é necessária para garantir que não tenham ocorrido problemas que não tenham sido registrados no registro de papel. Essa expectativa levou a uma melhor supervisão de qualidade através da revisão em tempo real no andar de registro de lotes. Isso proporciona maior garantia da precisão dos dados do registro de lote, mas também da descoberta contemporânea de problemas ou desvios que agora são identificados anteriormente no processo e permitem que soluções imediatas sejam implementadas antes do próximo lote. Agora, há uma revisão mais rápida de registros em lote (ou seja, uma vez que o processo é concluído, o registro de lote, dados eletrônicos e trilha de auditoria foram revisados por operações e qualidade e estão disponíveis para disposição anteriormente no processo do que o realizado anteriormente).

Como CMO, a Samsung BioLogics está sujeita a inúmeras inspeções globais da Autoridade de Saúde e os Inspetores foram treinados em técnicas de inspeção de integridade de dados. Os inspetores, quase invariavelmente, estão agora revisando dados in situ nas áreas de fabricação e QC e desafiando controles de acesso, controles de modificação/exclusão de dados e revisões de trilhas de auditoria com uma compreensão clara das fraquezas típicas do sistema.

6. Com o crescente mercado biofarmacêutico, muitas empresas consideram tentar construir suas próprias instalações para maximizar os custos. Que tipo de conselho você ofereceria a eles como um especialista em qualidade?"

Posso dar-lhe um exemplo do que é preciso explicando como a SBL fez isso quando começamos em 2011 na primeira das três fábricas biofarmacêuticas na Coreia do Sul. Utilizamos o padrão ASTM E2500 para implementar atividades de design, instalação, operação e qualificação de desempenho no início do processo. Também aproveitamos e reforçamos os testes de aceitação de fábrica (FAT) e teste de aceitação de sites (SAT) para fornecer maior controle e supervisão no início do processo e minimizar quaisquer problemas ou retrabalhos. Todas essas medidas combinadas com a tecnologia de construção de plantas de última geração da Samsung permitiram que as instalações ficassem prontas em 25, 35 e 36 meses para as usinas 1, 2 e 3, respectivamente.

É um projeto assustador, e para se manter atualizado com o cenário regulatório em constante mudança, a Samsung BioLogics mantém um programa ativo de monitoramento regulatório para revisar e fornecer feedback sobre orientações, regulamentos, farmacopias e posições do setor da Autoridade de Saúde. Antes de um documento de qualidade se tornar efetivo, a Samsung BioLogics realiza uma avaliação de lacunas e implementa CAPAs (ações corretivas e preventivas), se necessário, para resolver lacunas identificadas antes que o documento se torne efetivo na medida do possível.