Programa de Estudos de Estabilidade (PEE)

March 22, 2018

 

POR MARCELO DE VALÉCIO. POSTADO EM INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

 

A aplicação de um Programa de Estudos de Estabilidade (PEE) é condição para que uma empresa de biociências, em especial a indústria farmacêutica, possa assegurar que os seus produtos obedecem aos conceitos mais rigorosos de estabilidade exigidos pela legislação, mantendo a mesma qualidade durante todo o seu ciclo de vida. No caso de um medicamento, o PEE deve comprovar que, mesmo submetido a condições ambientais adversas, ele se mantém estável, garantindo as características físico-químicas adequadas durante todo o prazo de validade. “Seria impensável existir uma indústria farmacêutica que não desenvolvesse estudos de estabilidade de seus produtos. Até porque eles são uma das exigências para o registro no órgão regulador”, afirma Juan Sanchez Corriols, sócio-diretor da Star Consulting.

 

O PEE deve ser realizado não apenas no momento do registro, mas também no pós-registro ou na renovação de um produto farmacêutico. “Precisa conter todas as documentações que abrangem a avaliação de estabilidade físico-química, microbiológica, terapêutica e toxicológica”, acrescenta Anderson Carniel, professor do ICTQ e consultor em desenvolvimento e estabilidade de produtos e insumos farmacêuticos.

 

Basicamente, segundo Carniel, o PEE serve para definir o estudo da cinética de degradação de um produto, determinando seu prazo de validade, seleção do melhor material de acondicionamento e condições de estocagem ou de transporte. Esse processo envolve desde a escolha do fármaco adequado, passando pelas etapas de pré-formulação e compatibilidade, lotes pilotos, lotes para registro e no acompanhamento dos lotes comerciais (pós-registro). “O ensaio deve ser conduzido com algumas variantes que demonstram que pequenas alterações nas condições do produto, como mudança de meio de pH ou variação de temperatura, não afetam o resultado como um todo. Os resultados devem ser dimensionados de modo geral, mensurando os OOT (out of tendence) ou OOS (out of standard) e verificando também quesitos de validação de metodologias analíticas, por exemplo, para se avaliar robustez”, esclarece o professor do ICTQ.

 

Primeiros passos para realizar o PEE

A melhor forma de estabelecer um Programa de Estudos de Estabilidade é tomar como base as RDC´s publicadas pela Anvisa, pois assim não se corre o risco de realizar os estudos em dissonância com as normas, que definem muito claramente as metodologias a serem utilizadas, revela Juan Corriols. De acordo com ele, um PEE minimamente eficiente deve ter como base normas como a RDC 25 de 2013, que modificou a RDC 50 de 2011 sobre estudos de estabilidade. Há outras aplicáveis, como a regra voltada a produtos biológicos (RDC 55) ou a de foto estabilidade (RDC 45). “Normalmente, o PEE é definido por meio da elaboração de um Procedimento Operacional Padrão, que especifica detalhadamente como os estudos de estabilidade serão conduzidos. Seu dimensionamento será adequado às exigências das RDC´s à que esteja sujeita a empresa (produtos farmacêuticos, biológicos, etc.), sempre levando em consideração os prazos de validade definidos para o produto e sua frequência de produção, além da região climática à qual pertença a empresa, no caso do Brasil é a IV”, diz o consultor. No âmbito internacional, a melhor norma a ser seguida, segundo ele, é a GAMP V, publicada pelo ISPE e adotada pela FDA, que é o órgão regulador dos EUA. Há, ainda, o Guia de Estabilidade da Anvisa, que é atualizado a partir da literatura preconizada pelo ICH, grupo que reúne autoridades reguladoras e associações de indústrias farmacêuticas internacionais para discutir registro de medicamentos.

 

Em termos práticos, deve-se iniciar o PEE investigando o ingrediente farmacologicamente ativo (IFA) isoladamente e depois inserido numa forma farmacêutica, explica Anderson Carniel, lembrando que “o comportamento dentro de uma matriz muda bastante os parâmetros a serem considerados.” No que se refere às principais ferramentas que podem auxiliar na execução do PEE, elas variam desde as estatísticas, para o controle das planilhas, passando pelas de garantia da qualidade, até os softwares de gerenciamento de estudos de estabilidade, que proporcionam um controle eletrônico automático das etapas, gerenciando os eventos operacionais a serem realizados de forma eficiente. Já a responsabilidade pela elaboração do PEE varia de acordo com a empresa. “Há companhias em que a responsabilidade do PEE é da área regulatória, em outras é do controle da qualidade ou ainda da garantia da qualidade. Porém, os estudos de estabilidade têm obrigatoriamente que apresentar uma operação multidisciplinar, incluindo desde a diretoria, que apóia as áreas de execução dos estudos, até o ponto final da sua realização, passando pela produção, armazenagem, controle da qualidade e assuntos regulatórios”, diz Juan Corriols.

 

Pontos críticos a serem avaliados

Além dos parâmetros de temperatura e umidade, existem outros fatores de risco que podem ter impacto sobre a estabilidade de um medicamento. Entre eles, padrões químicos em reações provocadas por oxidação, hidrólise, racemização, dimerização, pH, cátálise oxidativa por metais, luz ultravioleta. Tais fatores podem ser provocados por impurezas das matérias-primas, sejam excipientes ou princípios ativos, problemas nas embalagens primárias, que podem ser mais suscetíveis à porosidade ou permitem degradações, e principalmente a incidência de luminosidade. “Este fator tem sido uma preocupação constante com relação à degradação dos produtos, inclusive tendo suscitado a criação de uma normatização específica, denominada Estudos de Foto Estabilidade”, afirma Corriols. “Até pela alteração dos fatores climáticos, ela pode proporcionar uma devastadora mudança nas condições físico-químicas dos produtos, provocando degradações importantes quando expostos à maior incidência de luz.” O fator foto-estabilidade tem provocado uma verdadeira revolução nas embalagens dos produtos, prossegue o consultor. “Muitos deles passando de plástico para vidro, alumíni